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Un nouveau facteur prédictif de réponse au traitement dans le cas de cancers colorectaux métastatiques |
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 Le cetuximab est un anticorps chimérique monoclonal de type IgG1 dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui bloque les mécanismes sous-tendus par l’activation de la voie EGFR : prolifération, survie et motilité cellulaires, angiogenèse. Il est efficace dans les cancers colorectaux métastatiques (CCRm) réfractaires à des chimiothérapies incluant l’irinotécan, à condition que les tumeurs ne portent pas de mutations du gène KRAS. En effet, la présence de mutations activatrices de ce gène, responsables d’une activation acquise de la voie des MAPKinases totalement indépendante de la fixation du ligand au récepteur, ne s’accompagne jamais de réponse. Le cetuximab pourrait aussi exercer son activité antitumorale par des mécanismes de type ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity), après interaction entre le fragment Fc de l’anticorps lié à la cellule tumorale et les récepteurs Fc des cellules effectrices du système immunitaire telles que les macrophages ou les cellules natural killer. Les récepteurs FcγRIIa et FcγRIIIa sont des récepteurs activateurs de l’ADCC. Ils présentent des polymorphismes constitutionnels (FcγRIIa-H131R et FcγRIIIa-V158F) pouvant affecter leur affinité pour les IgG1, et donc l'ADCC. Frédéric Bibeau et ses collaborateurs (Montpellier) viennent de confirmer la valeur prédictive du statut KRAS chez les patients atteints de cancers colorectaux métastatiques traités par cetuximab et irinotecan, initialement réfractaires à l’irinotécan, et de mettre en évidence l’impact favorable de la combinaison des génotypes FcγRIIa-131HH et/ou FcγRIIIa-158VV sur la SSP de ces mêmes patients. Un rôle de l’ADCC dans l’activité antitumorale du cetuximab peut ainsi être suggéré, notamment parce que ces polymorphismes restent favorables dans le groupe de cancers colorectaux métastatiques mutés pour KRAS, où la voie de l’EGFR est constitutivement activée. Ainsi, l’étude des polymorphismes des gènes codant pour FcγRIIa et FcγRIIIa pourraient constituer un nouveau facteur prédictif de réponse aux anticorps thérapeutiques anti-EGFR utilisés dans le traitement du cancer colorectal métastatique.
Bibeau F, et al. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 1122-9
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Protéines Polycomb et leucémies aiguës promyélocytaires |
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Une thérapie efficace qui utilise l’acide rétinoïque (AR) a été mise au point contre certaines leucémies aiguës promyélocytaires (LAP). Une forme particulière de LAP, induite par la translocation t(11;17) qui produit la protéine oncogénique PLZF-RARA, ne répond cependant pas au traitement par l’acide rétinoïque. Une équipe dirigée par Estelle Duprez (unité Inserm 631, Centre d’Immunologie de Marseille), en collaboration avec l’Institut de biologie du développement de Marseille-Luminy (CNRS/Université de la Méditerranée), a découvert la raison de cette résistance. Les chercheurs ont démontré que PLZF-RARA interagit avec des protéines impliquées dans des mécanismes épigénétiques de contrôle transcriptionnel, les protéines du groupe Polycomb (PcG). Le recrutement d’un complexe de protéines PcG par PLZF-RARA change la structure de la chromatine au niveau des gènes cibles du récepteur de l’acide rétinoïque vers un état inactif et fermé à la transcription. Le traitement par l’AR ne permet pas de lever cette répression, et le maintien à l’état inactif de gènes qui, normalement, sont exprimés dans les cellules myéloïdes matures, provoque la transformation leucémique. La découverte du rôle de protéines PcG dans la fonction physiopathologique de PLZF-RARA ouvre des perspectives nouvelles pour le traitement de ces leucémies aiguës promyélocytaires résistantes à l’acide rétinoïque.
Boukarabila H, et al. Genes Dev 2009 ; 23 : 1195-1206
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Un nouvel espoir dans le traitement des lymphomes en rechute |
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Le traitement des lymphomes non hodgkiniens par l'anticorps monoclonal rituximab a considérablement amélioré la survie des malades. Néanmoins, la fréquence des rechutes impose d'améliorer l'efficacité de ce traitement. L'équipe de Jean-Jacques Fournié et Guy Laurent (unité Inserm 563, Toulouse) vient de trouver un moyen d'augmenter celle-ci par une association de l'anticorps avec le phosphostim, un phosphoantigène agissant en synergie avec l'anticorps. La bioactivité du rituximab repose sur sa capacité à recruter des cellules tueuses au contact de la cellule cancéreuse ciblée par l'anticorps. Après cette première phase d'attachement à la cellule cible, appelée synapse immunologique, les lymphocytes détruisent les cellules de lymphome en leur injectant des granules cytotoxiques. Les chercheurs avaient déjà montré que la résistance thérapeutique des lymphomes en rechute résultait d'une trop faible activité tueuse des lymphocytes, souvent liée à un défaut d'accrochage de ces derniers à la cellule cancéreuse. Comme le phosphostim réactive l'activité de lymphocytes tueurs particuliers, appelés T γδ, qui sont capables de s'attacher aux cellules cancéreuses avec l'aide d'un anticorps comme le rituximab, l'association phosphostim-rituximab a été testée pour sa capacité à améliorer la destruction immunitaire de lymphomes non hodgkiniens. Cette combinaison s'est révélée extrêmement efficace pour augmenter l'accrochage des lymphocytes tueurs aux cellules de lymphome, et donc améliorer le ciblage et l'efficacité de l'action thérapeutique de l'anticorps. En partenariat avec la société Innate Pharma (www.innate-pharma.com) qui développe de nouvelles molécules à usage anticancéreux, ces études précliniques ont été confirmées in vitro et in vivo, et ont donc conduit au lancement d'un essai clinique de phase II dans le traitement du lymphome folliculaire en rechute. Les résultats de cette étude multicentrique européenne sont attendus pour 2011.
Gertner-Dardenne J, et al. Blood 2009 ; 113 : 4875-84
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L’efficacité de certains antitumoraux est fonction de la masse tumorale |
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Le rituximab (ch-IgG1 anti-CD20, un anticorps chimérique murin humanisé contre l'antigène CD 20) a complètement révolutionné la prise en charge des patients atteints de lymphome B. Cependant, les premières études cliniques ont montré que, pour une même dose administrée, il existait une grande variabilité interindividuelle d’exposition à l’anticorps, celle-ci influençant la réponse au traitement. Une étude menée par Guillaume Cartron (unité Inserm 847, Montpellier) a évalué l’impact du volume tumoral sur les relations dose-concentration-réponse au rituximab. Un lymphome murin (EL4), transduit par le CD20 humain et transfecté par un plasmide luciférase, a été injecté par voie intraveineuse à des souris. La progression tumorale ainsi que le volume tumoral ont été évalués par bioluminescence. Différentes doses de rituximab ont été injectées et les concentrations sériques de l’anticorps ont été mesurées. Une relation dose-réponse a ainsi pu être observée. A la dose de 20 mg/kg, une variabilité de réponse a été retrouvée : les concentrations sériques en rituximab étaient inversement corrélées avec le volume tumoral, les souris ayant les plus faibles volumes tumoraux ayant les plus fortes concentrations et la meilleure survie. En utilisant un modèle pharmacocinétique pharmacodynamique, ces travaux démontrent que pour une même dose d’anticorps, son efficacité est significativement influencée par le volume tumoral.
Daydé D, et al. Blood 2009 ; 113 : 3765-72
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Efficacité du lenalidomide dans le traitement de syndromes myélodysplasiques de haut risque |
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Les syndromes myélodysplasiques (SMD) de haut risque avec délétion 5q restent de sombre pronostic. Dans une étude de phase 2 menée par le Groupe francophone des myélodysplasies (direction Pierre Fenaux, unité Inserm 848, Villejuif), 47 patients atteints de SMD ont reçu du lenalidomide. La délétion 5q était soit isolée, soit accompagnée d’une ou plusieurs anomalies additionnelles. A l’issue de l’essai, 13 des 47 patients ont obtenu une réponse hématologique : 7 rémissions complètes (dont 3 réponses cytogénétiques complètes et 4 partielles), 2 cas de clairance blastique et 4 améliorations hématologiques. Au total, 12 patients ont obtenu une indépendance transfusionnelle pour une durée médiane de 6,5 mois, la durée médiane de rémission complète étant de 11,5 mois. Six des 9 patients portant une délétion 5q isolée ont obtenu une rémission complète (contre seulement 1 des 11 patients porteurs d’une anomalie additionnelle, et aucun des porteurs de plusieurs anomalies additionnelles, P < 0,001). Sept des 20 patients (35 %) présentant un taux de plaquettes initial supérieur à 100 000/mm3 ont obtenu une rémission complète (contre aucun des 27 patients ayant un taux inférieur à 100 000/mm3, P=0,001). Ces données, en suggérant un rôle potentiel du lenalidomide dans les SMD de haut risque avec délétion 5q isolée, incitent à combiner ce traitement, à l’avenir, avec d’autres thérapeutiques (chimiothérapie ou agents hypométhylants).
Ades L, et al. Blood 2009 ; 113 : 3947-52
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