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L’infection reste-t-elle une contre-indication à la corticothérapie en cas d’HAS? |
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 En l'absence de données disponibles, l'infection est considérée comme une contre-indication au traitement par corticoïdes de l'hépatite alcoolique sévère (HAS). Une équipe dirigée par Philippe Mathurin (unité Inserm 795, CHRU, Lille) vient de publier les résultats d’une étude prospective sur l'incidence de l'infection avant et après traitement par corticoïdes chez 246 patients atteints d'HAS, et sur l'impact de la réponse aux corticoïdes sur le taux d’infection. Autant d'infections ont été diagnostiquées avant (n=63) et après traitement par corticoïdes (n=57). L'infection avant corticoïdes n'affectait pas la survie à 2 mois (70,9 % contre 71,6 %). Après initiation de la corticothérapie, l'infection survenait plus fréquemment chez les patients ayant une réponse aux corticoïdes que chez les non-répondeurs (Lille ≥ 0,45) (42,5 % contre 11,1 %, p< 0,000001). Seul le modèle de Lille prédisait l'infection de manière indépendante. Le modèle de Lille et le score MELD (model for end-stage liver disease) étaient les seules variables associées à la survie à 2 mois, contrairement à l'infection. En conclusion, l'infection devrait être systématiquement recherchée et traitée avant l'initiation d'un traitement corticoïde. Cependant, une fois contrôlée, elle ne doit pas contre-indiquer la corticothérapie. En termes de mécanismes, la réponse aux corticoïdes, évaluée par le score de Lille, est le facteur-clé du développement de l'infection et de la prédiction de la survie.
Louvet A, et al. Gastroenterology 2009 ; 137 : 541-8
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Matriptase 2, hepcidine et anémie microcytaire |
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La régulation du métabolisme du fer chez les mammifères s’exerce principalement à deux niveaux : l’absorption par les entérocytes duodénaux et le recyclage du fer résultant de la phagocytose des globules rouges sénescents par les macrophages. L’hepcidine, sécrétée par le foie, joue un rôle clé à ces deux niveaux en bloquant l’absorption du fer duodénal et le recyclage macrophagique. La sécrétion d’hepcidine par les hépatocytes en réponse au fer cellulaire et au fer circulant fait l’objet d’une régulation complexe faisant intervenir de multiples acteurs moléculaires. Les anomalies de ces régulations sont à l’origine de surcharges en fer (hémochromatoses) ou d’anémies microcytaires liées à une carence en fer au niveau de l’érythropoïèse. Une équipe dirigée par Bernard Grandchamp (unité Inserm 773, Paris), notamment, a récemment montré que des mutations du gène TMPRSS6, codant pout la matriptase 2, étaient à l’origine d’une forme génétique d’anémie microcytaire résistante au traitement par le fer oral (IRIDA, iron-resistant iron deficiency anemia), transmise sur le mode autosomique récessif. La matriptase 2 est une sérine protéase membranaire de type 2 qui régule négativement l’expression de l’hepcidine en dégradant l’hémojuvéline, une protéine membranaire des hépatocytes nécessaire à l’expression de l’hepcidine. La matriptase 2 possède un ectodomaine complexe comprenant un domaine sérine-protéase dans sa partie carboxyterminale, deux domaines LDL-récepteur et deux domaines CUB. Elle est synthétisée sous forme d’un zymogène qui est activé par autoclivage catalytique. Les chercheurs ont identifié chez un patient hétérozygote composite deux mutations faux-sens dans le second domaine LDL récepteur de la matriptase 2. L’étude fonctionnelle de ces mutations et d’une mutation modifiant un acide aminé du second domaine CUB montre que les deux mutants du domaine LDLR sont partiellement retenus dans l’appaeil de Golgi. L’autoclivage activateur est absent chez les mutants LDLR et réduit chez le mutant CUB. Les trois mutants gardent leur capacité d’interaction avec l’hémojuvéline, mais ont une capacité diminuée à réprimer l’expression de l’hepcidine. Ces résultats suggèrent l’importance des domaines LDLR et CUB dans le fonctionnement normal de la matriptase 2.
Silvestri L, et al. Blood 2009 ; 113 : 5605-8
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PXR et THRSP, deux acteurs atypiques de la lipogenèse hépatique |
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La lipogenèse est la voie métabolique qui permet de synthétiser des acides gras à partir du glucose. Les enzymes impliquées dans cette voie incluent l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) et la fatty acid synthase (FAS). L’activité de ces enzymes est stimulée à court terme par les conditions nutritionnelles via des mécanismes post-traductionnels et allostériques. Mais la principale régulation s’effectue au niveau transcriptionnel par les facteurs LXR, SREPB1c et ChREBP en réponse à l’insuline et au glucose. Des travaux menés par Jean-Marc Pascussi et Marie-José Vilarem (unité Inserm 632, Montpellier) ont permis de mettre en évidence une nouvelle cascade de signalisation impliquant le récepteur des xénobiotiques PXR (NR1I2) et la protéine THRSP (thyroid hormone responsive spot 14 protein). L’activation de PXR, par des médicaments ou des molécules environnementales, provoque une augmentation de la transcription de THRSP, l’augmentation de l’expression des enzymes ACC et FAS et ainsi l’augmentation de la lipogenèse hépatique. Si les mécanismes de régulation de THRSP par PXR ont été clairement identifiés, des études sont maintenant nécessaires afin de définir le mode d’action de THRSP sur la lipogenèse. Ces résultats suggèrent que l’activation prolongée ou chronique de PXR et la surexpression de THRSP constituent de nouvelles pistes de recherche afin de mieux comprendre le rôle de l’environnement sur l’augmentation de la prévalence de la stéatose hépatique dans nos sociétés industrialisées.
Moreau, et al. Hepatology 2009; 49 : 2068-79
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Marqueurs sériques des lésions hépatiques chez les sujets obèses |
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L’obésité est un facteur de risque d’hépatopathie chronique, voire de cirrhose. Le diagnostic de stéatose et de stéato-hépatite (non alcoholic steatohepatitis, NASH), principaux facteurs de risque de fibrose chez ces patients, repose sur la biopsie hépatique. Une équipe emmenée par Valérie Paradis (unité Inserm 773, Paris, dirigée par Marc Laburthe) a cherché à identifier des marqueurs sériques de stéatose et de NASH dans une cohorte de sujets obèses. Quatre-vingt sujets obèses candidats à la chirurgie bariatrique ont été étudiés. Les profils protéiques sériques obtenus avant et 6 mois après la chirurgie ont été étudiés par la méthode SELDI-TOF ProteinChip®. Le degré des lésions (stéatose et NASH) était établi sur la biopsie hépatique réalisée au cours de l’acte opératoire. Vingt-quatre patients obèses (30 %) n’avaient pas de lésion hépatique, 32 (40 %) présentaient une stéatose et 24 (30 %) des lésions de NASH. La comparaison des profils protéiques en fonction des lésions hépatiques montrait 3 pics différentiellement exprimés (CM10-7558.4, CM10-7924.2 et Q10-7926.9). L’intensité des pics était corrélée à la sévérité des lésions hépatiques et retournait à la normale après chirurgie bariatrique. La caractérisation de ces pics a identifié les ions doublement chargés des sous-unités α et β de l’hémoglobine. Cette étude montre que les lésions de stéatose et de NASH sont associées à des modifications du protéome sérique chez des sujets obèses, et que les sous-unités de l’hémoglobine sont des marqueurs potentiels de sévérité des lésions hépatiques.
Trak-Smayra V, et al. Gut 2009 ; 58 : 825-32
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Le stress du reticulum endoplasmique, un nouvel acteur de la stéatose hépatique |
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La stéatose hépatique non alcoolique, c'est-à-dire l'accumulation de graisse dans le foie sans surconsommation d'alcool, est très souvent observée chez des sujets présentant un syndrome métabolique (obésité, diabète de type 2, dyslipidémies). La stéatose hépatique peut conduire à une stéatohépatite, voire, plus rarement, à une cirrhose. La stéatose est également associée à une insulinorésistance, ce qui contribue aux troubles de l'homéostasie glucidique observés notamment au cours du diabète de type 2. Le groupe de Fabienne Foufelle (Centre de Recherches des Cordeliers, UMR-S 872 Inserm-UPMC) vient de montrer que l'induction d'une voie cellulaire appelée « stress du reticulum endoplasmique » (stress ER) pouvait contribuer à la stéatose hépatique retrouvée chez des rongeurs obèse insulinorésistants, en activant le facteur de transcription SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein 1c). SREBP-1c contrôle les gènes impliqués dans la synthèse de novo de lipides à partir du glucose (lipogenèse). Le stress du RE est une réponse cellulaire destinée à maintenir dans cet organite les fonctions de synthèse et de maturation des protéines sécrétées et membranaires. Une inhibition du stress ER chez des rongeurs obèses insulinorésistants inactive SREBP-1c et la lipogenèse, et diminue la stéatose tout en améliorant la sensibilité à l'insuline. Des inhibiteurs du stress ER (protéines chaperons chimiques) pourraient donc représenter des outils thérapeutiques dans ce type de pathologie.
Kammoun HL, et al. J Clin Invest 2009 ; 119 : 1201-15
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