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Prise de décision dans les cellules souches sanguines |
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 Les cellules souches du sang produisent tous les types de cellules sanguines. Alors que, jusqu’à maintenant, la communauté scientifique pensait que la production de cellules spécialisées à partir des cellules souches était aléatoire, une équipe dirigée par Michael Sieweke (CIML, Inserm/CNRS/Université de la Méditerranée, Marseille) a montré que les cellules souches elles-mêmes pouvaient déjà s’orienter clairement vers un destin particulier, en l’occurrence les cellules myéloïdes. Cette prise de décision résulte de l’action conjointe d’un facteur de transcription, MafB, et d’une cytokine, le M-CSF. Ce dernier peut directement envoyer une cellule souche sur le chemin myéloïde, à condition que la concentration intracellulaire en MafB soit réduite. Par bien des aspects, les cellules souches du sang ont ouvert le chemin des recherches sur les cellules souches, et sont les seules à être déjà utilisées régulièrement en clinique. Les concepts fondamentaux mis en évidence dans ces cellules pourraient aussi être utilisés pour étudier la prise de décision dans les cellules souches d'autres tissus comme le cerveau, le muscle ou l’intestin. Ces travaux pourraient également améliorer la compréhension des leucémies, dans lesquelles des cellules souches anormales restent « indécises » et échappent encore aux traitements actuels.
Sarrazin S, et al. Cell 2009 ; 138 : 300-13
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Un anticorps activateur des NK comme anticancéreux ? |
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Les cellules natural killer (NK) sont des acteurs de premier plan de l’immunité antitumorale et anti-infectieuse. Leur activation par un candidat médicament est au cœur d’un projet développé par la société Innate Pharma en collaboration étroite avec l’équipe de Sophie Ugolini (unité Inserm 631, Centre d’Immunologie Marseille-Luminy, dirigé par Eric Vivier). L’anticorps monoclonal anti-KIR (killer cell Ig-like receptors) IPH 2101, en bloquant les récepteurs inhibiteurs des cellules NK, permet à ces cellules de réagir contre des cellules tumorales. Toutefois, comme c’est souvent le cas pour les anticorps monoclonaux, IPH 2101ne reconnaît pas les récepteurs inhibiteurs des cellules NK provenant d’autres espèces, ce qui rend difficile l’étude de son comportement dans des modèles animaux précliniques. Les chercheurs ont donc mis au point un modèle de souris génétiquement modifiées, dans lesquelles les récepteurs KIR et leurs ligands (CMH) sont humains, et démontré que les récepteurs transgéniques récapitulaient toutes les fonctions connues pour ces récepteurs chez la souris. Ce modèle a permis de confirmer l’innocuité de l’injection du candidat médicament en saturant totalement les récepteurs humains pendant plusieurs semaines sans effets toxiques mesurables. De plus, in vivo, le blocage du récepteur n’affecte pas de manière notable la maturation fonctionnelle des cellules NK. Ces résultats soutiennent la possibilité d’utilisation de cette approche médicamenteuse dans le cancer, l’IPH 2101 faisant l’objet d’essais cliniques de phase I dans le traitement de deux cancers hématologiques : la leucémie aiguë myéloblastique et le myélome.
Solas C, et al. Proc Natl Acad Sci June 26, 2009, doi: 10.1073/pnas.0901653106
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De nouvelles fonctions capitales pour les éosinophiles |
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Les éosinophiles sont souvent restreints à une fonction effectrice au cours des parasitoses et de l’inflammation allergique. L’équipe de Monique Capron (unité Inserm 547, université Lille 2) vient de montrer que les éosinophiles expriment différents récepteurs de l’immunité innée qui leur confèrent de nouvelles potentialités. Via TLR2 (Toll-like receptor 2), les éosinophiles interagissent avec les mycobactéries et exercent, grâce à une synergie entre l’alpha-défensine et la protéine cationique de l’éosinophile (ECP), un effet cytotoxique antimycobactérien. Par ailleurs, un autre récepteur de l’immunité innée, le TCRγδ, caractéristique des lymphocytes T et donc très inattendu sur des cellules myéloïdes, vient également d’être découvert à la surface des éosinophiles. Si ce récepteur présente des différences avec celui des lymphocytes T (faible expression, répertoire restreint), ses potentialités fonctionnelles sont remarquables : après son activation, les éosinophiles libèrent en effet des molécules cytotoxiques vis-à-vis de cellules tumorales. Les éosinophiles pourraient donc exercer, en synergie avec les autres effecteurs de l’immunité, une fonction essentielle dans la défense anti-infectieuse et dans l’immunosurveillance tumorale. Driss V, et al. Blood 2009 ; 113 : 3235-44 - Legrand F, et al. PLoSOne 2009 ; 4 : e5926 |
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Rôle de l’IL-15 dans le développement des cellules NK |
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Les conditions de développement des cellules humaines natural killer (NK) et de leur différenciation en effecteurs exprimant les récepteurs inhibiteurs (KIR) sont peu connues. Des travaux menés par Nicholas Huntington et James Di Santo (unité Inserm 668, Institut Pasteur, Paris) ont permis de mettre en évidence le rôle de l’interleukine-15 dans le développement et la differenciation des cellules NK humaines in vivo, dans des souris humanisées. Si la reconstitution des NK humaines dans ce modèle est faible, l’administration d’IL-15 humaine couplée à l’IL-15Ralpha (transprésentation) induit la prolifération des cellules NK, et leur différenciation avec l’accumulation des NK CD16+KIR+. La différenciation des cellules NK humaines in vivo apparaît donc dépendante de l’IL-15 et se dérouler de façon linéaire, à partir des NK CD56hiCD16-KIR-, puis des CD56loCD16+KIR-, pour enfin aboutir aux CD56loCD16+KIR+. Des agonistes du récepteur de l’IL-15 pourraient conduire au développement d’un outil thérapeutique nécessaire à la reconstitution des NK après transplantation de moëlle osseuse et à l’amélioration des effets greffes versus leucémies, mais aussi à l’augmentation des cellules sensibles à l’IL-15 lors d’immunothérapies.
Huntington ND, et al. J Exp Med 2009 ; 206 : 25-34
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Un pas dans l’identification du compartiment siège du cross-priming des LT |
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Le phénomène de cross-priming, par lequel les cellules dendritiques initient les réponses des lymphocytes T cytotoxiques vis-à-vis d'antigènes phagocytés ou internalisés via des récepteurs, joue un rôle important dans les réponses antivirales et antitumorales. Cependant, les éléments de biologie cellulaire sous-tendant ce phénomène restent encore peu connus. Le compartiment intracellulaire où les peptides issus d'antigènes internalisés sont chargés sur les molécules du complexe majeur d'histocompatibilié (CMH) de classe I, notamment, restait à identifier. L'équipe de Peter van Endert (unité Inserm 580, Université Paris-Descartes) vient de montrer qu'un compartiment endosomal de stockage, similaire à celui contenant le transporteur Glut4 dans les adipocytes, semble être un important lieu de chargement des molécules CMH-I dans la voie de cross-présentation. Ce compartiment contient la protéase IRAP (insulin-regulated aminopeptidase), qui agit dans la phase finale de production des peptides, et dont l'action est facilitée par son interaction physique avec les molécules CMH-I. En perspective, l'identification d'IRAP doit permettre d'isoler et de caractériser le compartiment de cross-présentation, afin de mieux comprendre le fonctionnement de cette voie qui se prête à une exploitation pour la construction de vaccins inducteurs d’une immunité cellulaire.
Saveanu L, et al. Science 2009 ; Jun 4. [Epub ahead of print]
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